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Cofacteur · Hormone endogène

Mélatonine

N-acétyl-5-méthoxytryptamine · Hormone pinéale chronobiologique

Preuve : modérée Cofacteur endogène Sommeil · Circadien
Par Dr Rémy Honoré, Docteur en pharmacie · Mis à jour 17/05/2026
En bref
L'essentiel en une phrase

La mélatonine recale l'horloge biologique avec des effets modestes sur le sommeil adulte (−7 min d'endormissement), est plus efficace chez l'enfant et dans le TSA, et interagit significativement avec le CYP1A2 — à doser prudemment à partir de 0,5 mg plutôt qu'à escalader vers des doses élevées.

Famille
Hormone indolique / Antioxydant
Mécanisme clé
MT1/MT2 SCN + radical scavenger mitochondrial
Indication principale
Décalage horaire, DSWPD, TSA sommeil
Forme recommandée
IR 0,5–2 mg (endormissement) · LP 2 mg (maintien)

Mécanisme d'action

Voie de biosynthèse de la mélatonine : Tryptophane → 5-HTP → Sérotonine → N-acétylsérotonine → Mélatonine, avec action sur MT1 (SCN phase) et MT2 (recalage), et effet antioxydant mitochondrial direct VOIE DE BIOSYNTHÈSE — GLANDE PINÉALE Tryptophane AA essentiel TPH 5-HTP Précurseur AADC Sérotonine 5-HT AANAT N-acétyl sérotonine HIOMT ↓ Mélatonine CYP1A2 → 6-OHMT t½ ≈ 35–50 min MT1 — SCN Phase circadienne Endormissement MT2 — SCN Recalage circadien Antioxydant direct Mitochondrie · ROS/RNS Sans récepteur

Voie de biosynthèse pinéale : Tryptophane → mélatonine via 4 étapes enzymatiques. La mélatonine agit via MT1 (endormissement), MT2 (recalage circadien) et comme antioxydant mitochondrial direct (sans récepteur).

▶ Voir — Niveaux de preuve par axe
Niveaux de preuve mélatonine : jet lag/DSWPD fort, TSA sommeil fort, enfants/ados modéré, insomnie adulte chronique faible, fibromyalgie/Covid long absent NIVEAUX DE PREUVE PAR INDICATION Jet lag / DSWPD Fort TSA — Sommeil Fort Enfants / ados Modéré Insomnie chronique adulte Faible Fibromyalgie / Covid long Absent

Synthèse des niveaux de preuve par indication — longueur de barre proportionnelle à la solidité des données.

Données cliniques par indication

Sommeil adulte — Insomnie primaire Modéré
  • Méta-analyse 19 RCTs (n=1 683) : ↓SOL 7,06 min (IC95% 4,37–9,75), ↑TST 8,25 min (IC95% 1,74–14,75), ↑SE 3,12% — effets statistiquement significatifs mais cliniquement modestes — Ferracioli-Oda 2013 [PMID 23691095]
  • Network méta-analyse 20 hypnotiques (n=17 319, 69 RCTs) : Mélatonine classée parmi les hypnotiques à effet le plus limité sur SOL, TST et SE — les agonistes sélectifs des récepteurs aux benzodiazépines (ORAs) sont supérieurs ; les MRAs (mélatonine RA) ont un profil favorable en sécurité — Yue 2023 [PMID 36701954]
  • Méta-analyse insomnie chronique adulte (Cochrane-level rigor) : Mélatonine non significativement efficace sur SOL, TST et SE dans l'insomnie chronique de l'adulte — Choi 2022 [PMID 36179487] Insomnie chronique adulte : données négatives
Sommeil — Enfants et adolescents Données favorables
  • RCT (n=160, 6–17 ans, insomnie idiopathique chronique) : ↑TST +30,33 min (IC95% 18,52–42,15), ↓SOL −18,03 min (IC95% −26,83 à −9,23) ; effets indésirables non graves augmentés RR 3,44 — Edemann-Callesen 2023 [PMID 37457117] Données long-terme insuffisantes
Troubles du spectre autistique (TSA) Fort
  • Méta-analyse 15 études RCT/quasi-RCT (TSA) : ↑TST SMD=0,78 (modéré-fort), ↓latence SMD=1,23 (fort) — Nogueira 2023 [PMID 36584862]
  • Guidelines BAP 2018 (consensus experts, n=7 études) : Mélatonine recommandée comme traitement de première ligne pour les troubles du sommeil dans le TSA — Howes 2018 [PMID 29237331] Consensus clinique
  • Agomélatine (agoniste MT1/MT2 + antagoniste 5-HT₂c) : Signal positif dans troubles neurodéveloppementaux (TDAH, TSA) dans une revue narrative récente — Savino 2023 [PMID 37239206] Données préliminaires
Jet lag et DSWPD (retard de phase) Fort
  • Mécanisme validé : Administration exogène au coucher de destination (jet lag est) ou 1–2h avant l'heure cible de sommeil (DSWPD) → avance de phase circadienne via MT2 — données Cochrane établies (multiples revues) Fort — consensus
  • Dose optimale jet lag : 0,5–3 mg — les doses > 3 mg n'apportent pas de bénéfice supplémentaire documenté
Psychiatrie : trouble bipolaire et troubles neuropsychiatriques Signal préliminaire
  • Revue systématique (trouble bipolaire) : Signal pour le traitement adjuvant des phases maniaques, données hétérogènes, études de faible puissance — McGowan 2022 [PMID 35305257]
  • Dépression : Agomélatine (agoniste MT1/MT2) a démontré une efficacité en dépression majeure, mais les données sur la mélatonine seule sont insuffisantes pour conclure à un effet antidépresseur direct Données insuffisantes
  • TDAH : Aucune donnée interventionnelle robuste sur mélatonine seule dans le TDAH — données indirectes via agomélatine uniquement
Maladies chroniques : fibromyalgie, Covid long, POTS, SFC-EM Données insuffisantes
  • Fibromyalgie — mécanisme plausible : Stress oxydatif documenté dans la fibromyalgie ; la mélatonine exerce une action antioxydante et anti-inflammatoire (↓IL-6, ↓TNF-α) — Sánchez 2015 [PMID 26225957] Préclinique/observationnel
  • Fibromyalgie — RCT supplémentation : Aucune RCT spécifique fibromyalgie de grande taille disponible à ce jour. Les données publiées sont des petites études pilotes (n<50) avec méthodologie insuffisante.
  • Covid long : Aucune RCT sur la supplémentation en mélatonine dans le Covid long disponible. Une étude (Lau 2024 [PMID 38908733]) mesure la mélatonine urinaire comme biomarqueur d'insomnie post-COVID dans le cadre d'un essai FMT — elle ne teste pas la supplémentation.
  • POTS / dysautonomie : Aucune donnée interventionnelle disponible.
  • SFC-EM : Aucune donnée interventionnelle disponible. La mélatonine est parfois mentionnée pour les troubles du sommeil associés, sans essai dédié.
Sommeil et démence Faible
  • Cochrane (démence, Alzheimer, ≤10 mg) : Certitude de preuve faible — peu ou pas d'effet sur le sommeil dans la démence — McCleery 2020 [PMID 33189083]
Pourquoi certaines personnes réagissent différemment
  • ▸Polymorphismes CYP1A2 : Les métaboliseurs lents (variants *1F/*1F) ont une exposition 2–4x plus élevée pour la même dose → effets plus prononcés et plus durables
  • ▸Âge : La production pinéale décline après 50 ans — la supplémentation compense un déficit réel plutôt qu'elle ne surcharge ; effets plus marqués chez le sujet âgé
  • ▸Exposition lumineuse nocturne : Suppression de la mélatonine endogène par écrans (lumière bleue 460 nm) — la supplémentation peut perdre son effet si le recalage circadien n'est pas accompagné d'hygiène lumineuse
  • ▸Tabagisme actif : Induction CYP1A2 → élimination accélérée → doses efficaces potentiellement plus élevées chez les fumeurs

Dosages et formes galéniques

Formes de mélatonine disponibles — comparatif biodisponibilité, indication, dose
Forme Biodisponibilité T½ effectif Indication principale Dose études Tolérance
IR (libération immédiate)
Comprimés, gélules, gouttes		 3–76% (variable) 35–50 min Endormissement, jet lag, DSWPD 0,5–3 mg Bonne à faible dose
LP (libération prolongée)
Circadin® 2 mg (médicament)		 Similaire IR 3,5–4h Maintien sommeil, +55 ans 2 mg (1h avant) Bonne — 4 sem → 29 sem
Sublinguale Absorption rapide (10–15 min) <45 min Endormissement rapide 0,5–1 mg Insuffisamment étudiée en RCT
Liposomale / nanoportée Améliorée (données limitées) Variable Expérimental Non standardisé Non établie
Comparaison profils PK mélatonine : forme IR pic précoce (Tmax 30–45 min) et forme LP plateau étendu (3–4h), et courbe dose-réponse montrant que 0,5 mg atteint l'efficacité plateau, les doses élevées n'apportent pas de bénéfice supplémentaire PROFILS PK — IR vs LP | COURBE DOSE-RÉPONSE Profil plasmatique Temps (heures) Concentration 0.5h 1h 2h 3h 4h IR (0,5–2 mg) LP 2 mg Dose mg Efficacité 0,5 1 3 5 10 Plateau dès 0,5 mg Relation dose-réponse ↑ dose → EI sans ↑ effet

IR : pic rapide puis déclin (idéal pour l'endormissement) · LP : plateau soutenu (maintien du sommeil) · La relation dose-réponse atteint un plateau dès 0,5 mg — escalader les doses augmente les effets indésirables sans bénéfice supplémentaire documenté.

En pratique — quel choix ?
  • 1er choix général : Mélatonine IR 0,5–1 mg, 30 min avant l'heure cible de sommeil — commencer bas
  • Jet lag (voyage vers l'est) : 0,5–3 mg au coucher à destination, pendant 2–4 jours
  • DSWPD / retard de phase : 0,5–2 mg, 1–2h avant l'heure de sommeil souhaitée (chronothérapie)
  • TSA / enfants : 1–3 mg IR, avis pédiatrique recommandé ; ne pas dépasser 5 mg
  • ≥55 ans, maintien sommeil : Circadin® 2 mg LP (médicament, prescription en France)
  • À éviter : Doses ≥5 mg sans indication spécifique · Association fluvoxamine (CI relative forte) · Pendant grossesse

Précautions et sécurité

⛔ Contre-indications absolues
  • Grossesse : Contre-indiquée — passage placentaire documenté, données cliniques insuffisantes. Des études animales suggèrent un impact sur le développement fœtal.
  • Allaitement : Contre-indiquée — passage dans le lait maternel, impact sur le rythme circadien du nourrisson non étudié.
  • Maladies auto-immunes : Prudence extrême — la mélatonine stimule le système immunitaire (↑IL-2, ↑NK cells) ; peut exacerber des pathologies auto-immunes actives (lupus, PR active).
⚠️ Interactions médicamenteuses à surveiller
  • Fluvoxamine (Floxyfral®) : Inhibiteur puissant CYP1A2 → exposition mélatonine augmentée jusqu'à ×17 — contre-indication relative forte. [Vigilance personnelle Rémy : ISRS / antécédents syncopes → signaler systématiquement]
  • Ciprofloxacine, norfloxacine : Inhibiteurs CYP1A2 → exposition mélatonine augmentée 2–4x → réduire la dose
  • Tabagisme / carbamazépine / rifampicine : Inducteurs CYP1A2 → taux plasmatiques réduits → doses efficaces potentiellement supérieures
  • Anticoagulants (warfarine, AVK) : Quelques cas de potentialisation rapportés — surveiller l'INR si association
  • Immunosuppresseurs : Interactions pharmacodynamiques possibles (mélatonine pro-immunitaire vs immunosuppression thérapeutique)
  • Alcool : Potentialise la sédation — éviter l'association
ℹ️ Précautions générales
  • Somnolence diurne : Possible à doses élevées — ne pas conduire dans les heures suivant la prise. Réduire la dose si somnolence matinale.
  • Enfants <6 ans : Données de sécurité insuffisantes — avis pédiatrique obligatoire avant utilisation
  • Épilepsie : Des cas de convulsions ont été rapportés chez des enfants épileptiques — prudence, informer le neurologue [Vigilance Rémy : seuil convulsivant à surveiller]
  • Diabète : La mélatonine peut affecter la sécrétion d'insuline (récepteurs MT1/MT2 sur les cellules bêta pancréatiques) — surveiller la glycémie
  • Limite haute EFSA : Pas d'UL (Upper Limit) établi pour la mélatonine — la prudence recommande de ne pas dépasser 2 mg en usage chronique non médicamenteux chez l'adulte
  • Durée : La plupart des études évaluent 4–13 semaines. Les données au-delà de 29 semaines (Circadin®) sont limitées pour le complément alimentaire.

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Synthèse clinique

Ce que la mélatonine n'est probablement pas
  • Un somnifère puissant : les effets sur la durée et la qualité du sommeil sont modestes dans la majorité des contextes adultes — confondre mélatonine et benzodiazépine est une erreur fréquente
  • "Plus c'est dosé, mieux c'est" : le plateau d'efficacité est atteint dès 0,5–1 mg ; les doses de 5–10 mg augmentent les effets indésirables sans gain documenté sur le sommeil
  • Efficace pour toutes les insomnies adultes : les méta-analyses convergent vers une absence d'efficacité significative dans l'insomnie chronique de l'adulte — ce contexte nécessite une prise en charge par TCC-I en première ligne
  • Sans danger à tout âge : chez l'enfant/ado, les effets indésirables non graves sont 3× plus fréquents sous mélatonine, et les données long-terme sont insuffisantes
  • Un traitement du Covid long : aucune RCT sur la supplémentation en mélatonine dans le Covid long n'est disponible — son usage dans ce contexte est extrapolatif

Niveau de preuve par indication

Jet lag / DSWPD
Efficacité démontrée
Mécanisme circadien direct via MT2. Dose 0,5–3 mg. Données Cochrane établies.
Fort
TSA — Sommeil
SMD TST = 0,78
Méta-analyse 15 études (Nogueira 2023). Guidelines BAP 2018 : 1ère ligne.
Fort
Enfants / ados insomnie
+30 min TST
RCT n=160 (Edemann-Callesen 2023). EI non graves RR 3,44.
Modéré
Insomnie chronique adulte
Non significatif
Méta-analyse Choi 2022 (69 RCTs, n=17 319). SOL/TST/SE : NS.
Faible
Antioxydant mitochondrial
Mécanisme établi
Reiter 2016 [PMID 27500468]. Bénéfice clinique spécifique non démontré en RCT.
Préclinique établi
Trouble bipolaire
Signal adjuvant
Revue McGowan 2022. Signal manie, données hétérogènes, puissance insuffisante.
Préliminaire
Fibromyalgie
Mécanisme plausible
Stress oxydatif fibromyalgie documenté. Pas de RCT spécifique robuste.
Insuffisant
Covid long / SFC-EM
Absence de données
Aucune RCT supplémentation Covid long/SFC. Usage extrapolatif uniquement.
Absent
❓

Questions fréquentes

La mélatonine aide-t-elle vraiment à dormir ?
Cela dépend du contexte. Pour le jet lag et les troubles du rythme circadien (DSWPD), l'efficacité est bien démontrée (données Cochrane). En revanche, dans l'insomnie chronique de l'adulte, la méta-analyse de Choi 2022 (69 RCTs, n=17 319) ne montre pas d'amélioration significative du SOL, TST ou de l'efficacité du sommeil. La mélatonine recale l'horloge — elle ne séduit pas.
Quelle dose choisir — 0,5 mg ou 5 mg ?
Les doses physiologiques (0,5–1 mg) sont souvent aussi efficaces que les doses pharmacologiques (3–10 mg) pour le recalage circadien. Des doses élevées ≥ 5 mg augmentent le risque d'effets indésirables (somnolence diurne, céphalées, cauchemars) sans bénéfice proportionnel. La tendance actuelle est d'utiliser la dose minimale efficace, à commencer par 0,5 mg.
Libération immédiate ou prolongée ?
La forme à libération immédiate (IR) convient aux difficultés d'endormissement. La forme à libération prolongée (LP) — ex. Circadin® 2 mg, prescription obligatoire — est indiquée pour le maintien du sommeil ou chez les patients de plus de 55 ans. Les formes sublinguales sont plus rapides mais non validées en RCT de grande taille.
La mélatonine est-elle sûre chez l'enfant ?
Les données de court terme sont rassurantes (RCT Edemann-Callesen 2023, n=160). Cependant, les données long terme sur la maturation pubertaire restent insuffisantes — la mélatonine étant impliquée dans la régulation du système reproducteur. Les guidelines recommandent la durée minimale nécessaire et une réévaluation régulière.
Quelles interactions médicamenteuses surveiller ?
La mélatonine est métabolisée par le CYP1A2. Les inhibiteurs puissants de ce CYP (fluvoxamine, ciprofloxacine, aciclovir) peuvent multiplier son exposition par ×17. Les inducteurs (tabac, carbamazépine, rifampicine) la réduisent fortement. L'association avec des anticoagulants (warfarine, AVK) nécessite une surveillance de l'INR.
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Sources alimentaires & modulation endogène

La mélatonine alimentaire est présente en quantités infimes dans la plupart des aliments — sauf exception notable (cerises Montmorency). La voie principale pour soutenir la mélatonine endogène est d'optimiser son précurseur tryptophane et de respecter l'hygiène lumineuse circadienne.

Teneur en mélatonine ou en précurseurs clés — principales sources
Source Composé actif Remarque
Cerises Montmorency (tart cherry)Mélatonine 13–17 ng/gSeule source alimentaire avec données RCT sommeil (Howatson 2011)
Raisins noirs / jus de raisinMélatonine 0,5–8 ng/gConcentration très variable selon le cépage
TomatesMélatonine 3–114 ng/gConcentrations variables selon maturité et variété
Noix (cerneaux)Mélatonine 3–4 ng/g + tryptophaneDouble effet : mélatonine + précurseur
Dindon / dindeTryptophane ~330 mg/100 gPrécurseur de la sérotonine → mélatonine
Graines de courgeTryptophane ~576 mg/100 gSource végétale la plus riche en tryptophane
BananeTryptophane + sérotonine précurseurTeneur sérotonine alimentaire — faible impact central
Lait chaudTryptophane + calciumEffet rituel circadien documenté, pharmacologie limitée
💡 Hygiène lumineuse — modulateur endogène clé
  • Exposition lumière bleue le soir (smartphones, LED) → suppression mélatonine endogène pendant 2–3 h
  • Lunettes à filtre lumière bleue ou mode nuit ≥ 2 h avant coucher → réduction du décalage circadien
  • Exposition lumineuse matinale (>10 000 lux, 20–30 min) → avance de phase, améliore la synchronisation
  • Obscurité complète pendant le sommeil → maintien du pic nocturne de mélatonine (02h–04h)
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Suivi biologique

Paramètres de suivi de l'axe tryptophane–mélatonine
Paramètre Information apportée
6-sulfatoxymélatonine urinaire (aMT6s)Métabolite principal — reflet de la sécrétion nocturne sur 24 h
Mélatonine salivaire nocturne (DLMO)Dim Light Melatonin Onset — gold standard chronobiologique
Tryptophane plasmatiquePrécurseur — déficit fréquent en cas d'inflammation chronique (IDO activation)
Rapport tryptophane / LNAAIndicateur de biodisponibilité cérébrale du tryptophane

NB : Le DLMO salivaire est le standard de référence pour le diagnostic des troubles du rythme circadien mais n'est pas remboursé en France en routine. Disponible dans certains centres du sommeil (CHU).

Sources (PMIDs vérifiés)
  1. [PMID 23691095] Ferracioli-Oda E et al. Meta-analysis of melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One 2013;8(5):e63773. DOI: 10.1371/journal.pone.0063773
  2. [PMID 36179487] Choi K et al. Melatonin and its agonists for patients with insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Sleep Med Rev 2022;66:101713. DOI: 10.1016/j.smrv.2022.101713
  3. [PMID 37457117] Edemann-Callesen H et al. Melatonin as a treatment for children and adolescents with idiopathic chronic insomnia: a randomized clinical trial. EClinicalMedicine 2023;62:102083. DOI: 10.1016/j.eclinm.2023.102083
  4. [PMID 36584862] Nogueira M et al. Melatonin supplementation for sleep disturbances in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2023;122:110686. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2022.110686
  5. [PMID 29237331] Howes OD et al. The use of medicines in autism spectrum disorder (ASD): a systematic review and meta-analysis. J Psychopharmacol 2018;32(6):617-633. DOI: 10.1177/0269881118772809
  6. [PMID 36701954] Yue JL et al. Comparative efficacy and safety of pharmacological interventions for insomnia: a network meta-analysis. Sleep Med Rev 2023;67:101705. DOI: 10.1016/j.smrv.2022.101705
  7. [PMID 33189083] McCleery J, Sharpley AL. Pharmacotherapies for sleep disturbances in dementia. Cochrane Database Syst Rev 2020;11:CD009178. DOI: 10.1002/14651858.CD009178.pub4
  8. [PMID 27500468] Reiter RJ et al. Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers. J Pineal Res 2016;61(3):253-278. DOI: 10.1111/jpi.12360
  9. [PMID 26225957] Sánchez-Barceló EJ et al. Melatonin uses in oncology: breast cancer prevention and reduction of the side effects of chemotherapy and radiation. Int J Mol Sci 2015;16(8):18767-18803. DOI: 10.3390/ijms160818767
  10. [PMID 35305257] McGowan NM et al. A systematic review and meta-analysis of melatonin in bipolar disorder. CNS Drugs 2022;36(5):457-472. DOI: 10.1007/s40263-022-00910-8
  11. [PMID 37239206] Savino R et al. Melatonin and agomelatine in neurodevelopmental disorders: a narrative review. Brain Sci 2023;13(6):949. DOI: 10.3390/brainsci13060949
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